Giữa Guajará-Mirim và thác Teotônio, Madeira tiếp nhận nguồn nước từ sườn đông bắc của dãy Andes từ Santa Cruz de la Sierra đến Cuzco, toàn bộ sườn tây nam của bang Mato Grosso thuộc Brasil và sườn bắc của dãy Chiquitos. Tổng cộng, diện tích lưu vực của sông là 850.000 km²,[3] lớn hơn cả diện tích Thái Lan và Lào cộng lại. Có nhiều con sông lớn đổ nước vào Madeira, chính yếu trong số đó, từ đông sang tây, là Guaporé hay Itenez, Baures và Blanco, Itonama, Mamoré, Beni, và Mayutata hay Madre de Dios, tất cả chúng lại có nhiều chi lưu thứ cấp bổ sung nguồn nước. Khí hậu của lưu vực thượng nguồn thay đổi từ ẩm đến bán khô hạn.

Thác Teotônio và San Antonio vượt trội so với thác Boyoma nổi tiếng tại châu Phi về dung tích nước đổ xuống. Từ các ghềnh thác này, Madeira chảy về phía bắc và tạo thành một phần tuyến biên giới tự nhiên giữa Bolivia và Brasil dài 100 km (62 dặm). Phía dưới nơi hợp lưu của Rio Abunã, Madeira uốn khúc về phía đông bắc qua các bang Rondônia và Amazonas ở tây bắc Brasil cho đến ngã ba sông với Amazon. Tại cửa sông tại Ilha Tupinambaranas, một vùng đầm lấy rộng lớn được tạo nên từ các phân lưu của Madeira.